Farmakofor adalah deskripsi abstrak
dari fitur molekuler yang diperlukan untuk pengenalan molekuler ligan oleh
makromolekul biologis. IUPAC mendefinisikan farmakofor sebagai "sekumpulan
fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekul
optimal dengan target biologis spesifik dan untuk memicu (atau menghalangi)
respons biologisnya". Model farmakofor menjelaskan bagaimana ligan
struktural yang beragam dapat berikatan dengan situs reseptor yang umum.
Selanjutnya, model farmakophore dapat digunakan untuk mengidentifikasi melalui
desain de novo atau ligan novel skrining virtual yang akan mengikat reseptor
yang sama.
ΓΌ Fungsi farmakofor:
1. Mendifinisikan gugus penting yang
berikatan dengan reseptor
2. Menentukan struktur 3 dimensi dari suatu
molekul
3. Untuk mengetahui komformasi aktif
4. Penting untuk desain Obat
5. Penting untuk menemukan obat baru.
Pengembangan model
Proses pengembangan model
farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:
- Pilih satu set ligan
pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan
digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus
dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul
harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.
-Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi
rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing
molekul yang dipilih.
-Superimposisi molekul - Superimpose ("fit")
semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional
serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat
dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi
(satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan
terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.
-Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi
representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat
disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor.
Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor /
akseptor hidrogen-ikatan.
- Validasi - Model
farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati
dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini
hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari
berbagai molekul.
RAPID: Randomized Pharmacophore Identification For Drug Design
Ahli
kimia dalam
bidang komputasi yang bekerja di bidang desain obat berbasis
struktur mempertimbangkan dua hal, yaitu bahan kimia dan
sifat geometrik dari molekul yang berinteraksi ketika mengembangkan obat
farmasi baru.
Asumsi
yang mendasari adalah dimana aktivitas obat, atau aktivitas farmakophorik obat,
diperoleh melalui pengenalan molekuler dan pengikatan satu molekul (ligan)
ke kantong yang lain, biasanya lebih besar, seperti molekul
(reseptor). Asumsi ini didukung oleh hasil eksperimen yang menunjukkan molekul
dengankomplementaritas geometrik dan kimia dalam konformasi yang mengikatnya.
Ketika
struktur tiga dimensi dari reseptor diketahui, maka dapat digunakanmetode
docking dengan mengeksploitasi
kedua hal, yaitu geometrik dan informasi kimia yang tersedia. Namun, struktur
geometris molekul relatif
sedikit diperoleh melalui kristalografi sinar-X atau teknik NMR. Dalam upaya
untuk perkembangan obat-obatan
farmasi untuk reseptor yang strukturnya tidak diketahui, ahli kimia mulai
dengan mengkoleksi ligan
yang telah secara eksperimental ditemukan untuk berinteraksi dengan reseptor
yang dianggap sesuai.
Dengan memeriksa sifat-sifat kimia dan bentuk-bentuk yang
mungkin dari ligan ini, mereka mencoba mengidentifikasi serangkaian fitur yang
disematkan dan yang terkandung dalam beberapa konformasi aktif dari
masing-masing (atau sebagian) dari ligan. Hal ini disebut farmakofora dan
dianggap penting untuk obat yang diamat aktvitasnya. Fitur dari farmakofora
berinteraksi dengan fitur dari reseptor, sedangkan sisa dari ligan akan bertindak
sebagai perancah. Setelah farmakofora diisolasi, hasil yang didapatkan dapat
digunakan untuk meningkatkan aktivitas obat farmasi dengan lebih baik.
RAPID adalah suatu pendekatan
acak untuk menemukan invariant dalam satu set senyawa yang fleksibel dan
berbeda secara kimia, yaitu ligan (molekul obat) yang mendasari sistem
perangkat lunak terpadu yang saat ini sedang dikembangkan. Dimana
penggunaan metode RAPID akan menggambarkan upaya dalam membuat prototipe sistem
perangkat lunak yang terintegrasi, yang disebut RAPID (Randomized Pharmacophore
Identification for Drug design) untuk mengatasi identifikasi farmakofora pada
desain pembuatan obat baru.
Sistem RAPID digunakan untuk
mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan ligan kecil.
Derajat kebebasan ligan termasuk panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua
obligasi berturut-turut), dan sudut dihedral atau torsional (sudut yang
dibentuk oleh pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat sepanjang
sumbu ikatan kedua).
Dalam prakteknya, hanya
derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah bagian yang
menunjukkan variasi besar dalam nilai-nilai ligan. Jadi, dapat diansumsikan
bahwa setelah konformasi diberikan, seseorang dapat mengubahnya secara otomatis
menjadi bentuj-bentuk baru yang dapat dibuat sesuai tujuan dan kehendak
tertentu.
Jadi dapat dikatakan bahwa
RAPID atau Randomized Pharmacophore Identification for Drug
design merupakan suatu metode komputerisasi yang digunakan untuk
tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat
digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru
yang sesuai dengan kebutuhan.
REFERENCES
N.
Hamzah, A. Najib, N.Thahir,dan I. Misqawati.2015 Studi
Farmakofor Reseptor COX-2 Sebagai Anti Inflamasi. Jurnal JF FIK UINAM Vol.2 No.3.
P.W. Finn., L.E. Kavraki., J.-C. Latombe., R.
Motwani., C. Shelton., S. Venkatasubramanian., A. Yao. 1998. RAPID:
Randomized pharmacophore identification for drug design. Journal Of Computational
Geometry. 10, 263-272.
Yang., P., Liu H.-C., Chen Y.-D., Yuan H.-L.,
Sun S.-L., Gao Y.-P., Yang P., Zhang L., Lu T., and Lu S. 2011. Combined
Pharmacophore Modeling, Docking, and 3DQSAR Studies of PLK1 Inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 12, 8713-8739.
Pertanyaan :
1. Bagaimana cara menentukan ikatan antara gugus dengan molekul obat?
2. Bagaimana cara menentukan farmakofor suatu obat ?
3. apa fungsi utama farmakofor ?
4. Bagaimana cara untuk melihat konformasi aktif dari suatu molekul ?
5. Apakah obat yang memiliki mekanisme kerja yang sama juga memiliki identitas farmakor yang sama ?
