PEPTIDA DAN PEPTIDOMIMETIC

Peptida adalah ikatan satu atau lebih asam amino dengan ikatan kovalen. Sebuah peptida dapat melakukan berbagai fungsi dalam tubuh, pada asam amino. Peptida adalah senyawa yang terbentuk dengan menghubungkan satu atau lebih asam amino dengan ikatan kovalen. Senyawa ini diklasifikasikan sebagai polimer, karena mereka biasanya menghubungkan bersama dalam rantai panjang. Semua binatang di bumi memiliki peptida dalam tubuh mereka, dan dengan cara, mereka adalah salah satu bahan pembentuk kehidupan.

Ketika rantai menjadi terlalu panjang, itu berubah menjadi protein. Peptida dan protein adalah yang memungkinkan isi seluruh dunia, dan banyak ahli biologi molekuler menghabiskan bertahun-tahun meneliti fungsi yang individual untuk mempelajari lebih lanjut tentang bagaimana tubuh bekerja. Sebuah ikatan kovalen adalah jenis ikatan kimia yang terjadi ketika atom berbagi elektron. Jenis spesifik ikatan kovalen terbentuk dalam senyawa ini dikenal sebagai ikatan peptida atau ikatan amida, dan membentuk ketika gugus karboksil dari satu asam amino menempel pada yang lain. Gugus karboksil adalah cluster karbon, oksigen, dan molekul hidrogen.Klasifikasi senyawa ini sebagai polimer kadang-kadang membingungkan orang yang tidak akrab dengan penggunaan istilah tersebut. Sementara banyak orang yang mengartikan “plastik” ketika mereka menggunakan kata ini, dalam kimia, polimer adalah apapun rantai berulang yang terhubung dengan ikatan kovalen. Polimer bisa sangat kompleks, tidak seperti yang dibayangkan. 

Sebuah peptida dapat melakukan berbagai fungsi dalam tubuh, tergantung pada asam amino yang terlibat. Beberapa dapat mengatur hormon, misalnya, sementara yang lain dapat memiliki fungsi antibiotik. Tubuh juga dilengkapi untuk memecah dan menggunakan kembali senyawa ini; jika seseorang makan daging, misalnya, enzim dalam ususnya memecah protein pada ikatan amida untuk menciptakan berbagai macam peptida yang dapat dicerna atau dikeluarkan, tergantung pada kebutuhan tubuh.

Garis pemisah antara peptida dan protein agak jelas. Protein yang jauh lebih kompleks, karena mereka jauh lebih panjang, dan sebagian besar protein yang dilipat ke dalam struktur yang kompleks untuk mengakomodasi semua asam amino mereka. Sebagai aturan umum, jika lebih dari 50 asam amino yang terlibat, senyawa protein, sedangkan rantai pendek dianggap peptida. Salah satu protein penting di kulit kita adalah kolagen. Kolagen memberikan kulit kita ketebalan dan kekenyalan. Ketika kolagen rusak pada kulit (dari usia dan faktor lingkungan seperti matahari dan stres), keriput terbentuk. Peptida dioleskan pada kulit dapat mengirim sinyal ke kolagen untuk mendorong pembentukan kolagen baru, dan selamat, Anda memiliki penampilan muda, kulit lebih kenyal.

PERTANYAAN

1. Apa perbedaan peptida dengan protein?

2. keunggulan peptida apa?

3. faktor yang menjadi alasan kegagalan peptida?

Atherosclerosis and Antihyperlipidemic Agent

Aterosklerosis juga dikenal sebagai penyakit Vaskuler arteriosclerotic atau ASVD berasaldari bahasa Yunani: athero (yang berarti bubur atau pasta) dan sklerosis (indurasidanpengerasan).  Aterosklerosis atau pengerasan arteri adalah suatu keadaan arteri besar dan kecilyang ditandai oleh deposit substansi berupa endapan lemak, trombosit, makrofag, leukosit,kolesterol, produk sampah seluler, kalsium dan berbagai substansi lainnya yang terbentuk didalam lapisan arteri di seluruh lapisan tunika intima dan akhirnya ke tunikamedia.

Aterosklerosis merupakan proses yang berbeda  yang menyerang intima arteri besar dan medium. Perubahan tersebut meliputi penimbunan lemak, kalsium. komponen darah, karbohidratdan jaringan fibrosa pada lapisan intima arteri. Penimbunan tersebut dikenal sebagai aleromaatau plak. Karena aterosklerosis merupakan pe¬nyakit arteri umum, maka bila kitamenjumpainya di ekstremitas, maka penyakit tersebut juga terdapat di bagian tubuh yang lain.(Brunner & Suddarth, 2002).

Pertumbuhan ini disebut dengan plak. Plak tersebut berwarna kuning karena mengandunglipid dan kolesterol. Telah diketahui bahwa aterosklerosis bukanlah suatu proses berkesinambungan, melainkan suatu penyakit dengan fase stabil dan fase tidak stabil yang silih berganti. Perubahan gejala klinik yang tiba-tiba dan tidak terduga berkaitan dengan rupture plak,meskipun rupture tidak selalu diikuti gejala klinik. Seringkali rupture plak segera pulih, dengancara inilah proses plak berlangsung. (Hanafi, Muin R, & Harun, 1997)

Etiologi

Aterosklerosis bermula ketika sel darah putih yang disebut monosit, pindah dari alirandarah ke dalam dinding arteri dan diubah menjadi sel-sel yang mengumpulkan bahan-bahanlemak. Pada saatnya, monosit yang terisi lemak ini akan terkumpul, menyebabkan bercak penebalan di lapisan dalam arteri.Setiap daerah penebalan yang biasa disebut plak aterosklerotik atau ateroma, terisidengan bahan lembut seperti keju yang mengandung sejumlah bahan lemak, terutama kolesterol,sel-sel otot polos dan sel-sel jaringan ikat. Ateroma bisa tersebar di dalam arteri sedang dan jugaarteri besar, tetapi biasanya mereka terbentuk di daerah percabangan, mungkin karena turbulensidi daerah ini menyebabkan cedera pada dinding arteri, sehingga disini lebih mudah terbentukateroma.Arteri yang terkena aterosklerosis akan kehilangan kelenturannya dan karena ateromaterus tumbuh, maka arteri akan menyempit. Lama-lama ateroma mengumpulkan endapankalsium, sehingga ateroma menjadi rapuh dan bisa pecah. Dan kemudian darah bisa masuk kedalam ateroma yang telah pecah, sehingga ateroma akan menjadi lebih besar dan lebih mempersempit arteri(emboli).

Ada 7 resiko terjadinya peningkatan aterosklerosis yaitu:1.

• ·         kadar kolesterol darah 
• ·         Tekanan darah
• ·         Merokok
• ·         Resistensi insulin. 
• ·         Diabetes 
• ·         Kegemukan atau obesitas 
• ·         Kurangnya aktivitas fisik 
• ·         Umur 
• ·         Riwayat keluarga penyakit jantung dini

Definisi Hiperlipidemia

Hiperlipidemia adalah suatu kondisi  kadar lipid darah yang melebihi kadar normalnya. Hiperlipidemia disebut juga peningkatan lemak dalam darah dan karena sering disertai peningkatan beberapa fraksi lipoprotein, disebut juga hiperlipoproteinemia. Hiperlipidemik dapat berupa hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia (Kumalasari, 2005).

Lemak (disebut juga lipid) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama dalam darah adalah kolesterol dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga bisa larut dalam darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein. Lipoprotein yang utama adalah :

1.         Kilomikron

2.         VLDL(Very Low Density Lipoproteins)

3.         LDL (Low Density Lipoproteins)

4.         HDL(High Density Lipoproteins)

Klasifikasi Hiperlipidemia

Hiperlipidemia herediter ( hiperlipoproteinemia) adalah kadar kolseterol dan trigliserida yang sangat tinggi, yang sifatnya diturunkan. Hiperlipidemia herediter mempengaruhi system tubuh dalam fungsi metabolisme dan membuang lemak (Balai Informasi Tekhnologi Lipi, 2009). Terdapat 5 jenis hiperlipoproteinemia yang masing-masing memiliki gambaran lemak darah serta resiko yang berbeda :

1.       Hiperlipoproteinemia tipe I

Disebut juga hiperkilomikronemia familial, merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi dan ditemukan pada saat lahir. Dimana tubuh penderita tidak mampu membuang kilomikron dari dalam darah. Anak-anak dan dewasa muda dengan kelainan ini mengalami serangan berulang dari nyeri perut. Hati dan limpa membesar, pada kulitnya terdapat pertumbuhan lemak berwarna  kuning pink (xantoma eruptif). Pemeriksaan darah menunjukkan kadar trigliserida yang sangat tinggi. Penyakit ini tidak menyebabkan terjadi aterosklerosistetapi bisa menyebabkan pankreatitis, yang bisa berakibat fatal Penderita diharuskan menghindari semua jenis lemak (baik lemah jenuh, lemak tak jenuh maupun lemak tak jenuh ganda).

2.      Hiperlipoproteinemia tipe II

Disebut juga hiperkolesterolemia familial, merupakan suatu penyakit keturunan yang mempercepat terjadinya aterosklerosis dan kematian dini, biasanya karena serangan jantung. Kadar kolesterol LDLnya tinggi.

3.      Hiperlipoproteinemia tipe III

Merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi, yang menyebabkan tingginya kadar kolesterol VLDL dan trigliserida. Pada penderita pria, tampak pertumbuhan lemak di kulit pada masa dewasa awal. Pada penderita wanita, pertumbuhan lemak ini baru muncul 10-15 tahun kemudian. Baik pada pria maupun wanita, jika penderitanya mengalami obesitas, maka pertumbuhan lemak akan muncul lebih awal. Pada usia pertengahan, aterosklerosis seringkali menyumbat arteri dan mengurangi aliran darah ke tungkai.

4.      Hiperlipoproteinemia tipe IV

Merupakan penyakit umum yang sering menyerang beberapa anggota keluarga dan menyebabkan tingginya kadar trigliserida. Penyakit ini bisa meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis. Penderita seringkali mengalami kelebihan berat badan dan diabetes ringan. Penderita dianjurkan untuk mengurangi berat badan, mengendalikan diabetes dan menghindari alkohol. Bisa diberikan obat penurun kadar lemak darah.

5.      Hiperlipoproteinemia tipe V

Merupakan penyakit keturunan yang jarang terjadi, dimana tubuh tidak mampu memetabolisme dan membuang kelebihan trigliserida sebagaimana mestinya. Selain diturunkan, penyakit ini juga bisa terjadi akibat :

- Penyalahgunaan alkohol

- Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik

- Gagal ginjal

- Makan setelah menjalani puasa selama beberapa waktu.

Hiperlipidemia Sekunder

Hiperlipidemia sekunder merupakan gangguan yang disebabkan oleh faktor tertentu seperti penyakit dan obat-obatan. Beberapa jenis penyakit penyebab hiperlipidemia :

a)     Diabetus melitus

b)     Hipotiroidisme

c)       Sindrom nefrotik

d)     Gangguan hati

e)      Obesitas

Gejala Hiperlipidemia

·         Sakit dada

·         Jantung berdebar

·         Berkeringat

·         Cemas

·         Nafas pendek

·         Hilangnya kesadaran atau kesulitan berbicara atau bergerak

·         Sakit abdominal

·         Kematian mendadak

REFERENCES

Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagi. 2003. Color Atlas of Physiology. New York.

Thieme e-bookcorwin, Elizabeth J. 2001. Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGC

Guyton dan Hall. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC

PERTANYAAN

1. Apa saja pemeriksaan diagnostik pada penderita aterosklerosis?
2. Bagaimana penatalaksanaan medis dari aterosklerosis?
3. Bagaimana pengobatan dan pencegahan dari aterosklerosi
4. Bagaimana mekanisme kerja obat antihiperlipidemia?

FARMAKOFOR- RAPID (Randomized Pharmacophore Identification For Drug Design)

Farmakofor adalah deskripsi abstrak dari fitur molekuler yang diperlukan untuk pengenalan molekuler ligan oleh makromolekul biologis. IUPAC mendefinisikan farmakofor sebagai "sekumpulan fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekul optimal dengan target biologis spesifik dan untuk memicu (atau menghalangi) respons biologisnya". Model farmakofor menjelaskan bagaimana ligan struktural yang beragam dapat berikatan dengan situs reseptor yang umum. Selanjutnya, model farmakophore dapat digunakan untuk mengidentifikasi melalui desain de novo atau ligan novel skrining virtual yang akan mengikat reseptor yang sama.

ü Fungsi farmakofor:

1. Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor

2. Menentukan struktur 3 dimensi dari suatu molekul

3. Untuk mengetahui komformasi aktif

4. Penting untuk desain Obat

5. Penting untuk menemukan obat baru.

Pengembangan model

            Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

- Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

-Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

-Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

-Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.

- Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

RAPID: Randomized Pharmacophore Identification For Drug Design

Ahli kimia dalam bidang komputasi yang bekerja di bidang desain obat berbasis struktur mempertimbangkan dua hal, yaitu bahan kimia dan sifat geometrik dari molekul yang berinteraksi ketika mengembangkan obat farmasi baru.

Asumsi yang mendasari adalah dimana aktivitas obat, atau aktivitas farmakophorik obat, diperoleh melalui pengenalan molekuler dan pengikatan satu molekul (ligan) ke kantong yang lain, biasanya lebih besar, seperti molekul (reseptor). Asumsi ini didukung oleh hasil eksperimen yang menunjukkan molekul dengankomplementaritas geometrik dan kimia dalam konformasi yang mengikatnya.

Ketika struktur tiga dimensi dari reseptor diketahui, maka dapat digunakanmetode docking  dengan mengeksploitasi kedua hal, yaitu geometrik dan informasi kimia yang tersedia. Namun, struktur geometris molekul relatif sedikit diperoleh melalui kristalografi sinar-X atau teknik NMR. Dalam upaya untuk perkembangan obat-obatan farmasi untuk reseptor yang strukturnya tidak diketahui, ahli kimia mulai dengan mengkoleksi ligan yang telah secara eksperimental ditemukan untuk berinteraksi dengan reseptor yang dianggap sesuai. Dengan memeriksa sifat-sifat kimia dan bentuk-bentuk yang mungkin dari ligan ini, mereka mencoba mengidentifikasi serangkaian fitur yang disematkan dan yang terkandung dalam beberapa konformasi aktif dari masing-masing (atau sebagian) dari ligan. Hal ini disebut farmakofora dan dianggap penting untuk obat yang diamat aktvitasnya. Fitur dari farmakofora berinteraksi dengan fitur dari reseptor, sedangkan sisa dari ligan akan bertindak sebagai perancah. Setelah farmakofora diisolasi, hasil yang didapatkan dapat digunakan untuk meningkatkan aktivitas obat farmasi dengan lebih baik.

RAPID adalah suatu pendekatan acak untuk menemukan invariant dalam satu set senyawa yang fleksibel dan berbeda secara kimia, yaitu ligan (molekul obat) yang mendasari sistem perangkat lunak terpadu yang  saat ini sedang dikembangkan. Dimana penggunaan metode RAPID akan menggambarkan upaya dalam membuat prototipe sistem perangkat lunak yang terintegrasi, yang disebut RAPID (Randomized Pharmacophore Identification for Drug design) untuk mengatasi identifikasi farmakofora pada desain pembuatan obat baru.

Sistem RAPID digunakan untuk mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan ligan kecil. Derajat kebebasan ligan termasuk panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua obligasi berturut-turut), dan sudut dihedral atau torsional (sudut yang dibentuk oleh pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat sepanjang sumbu ikatan kedua).

Dalam prakteknya, hanya derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah bagian yang menunjukkan variasi besar dalam nilai-nilai ligan. Jadi, dapat diansumsikan bahwa setelah konformasi diberikan, seseorang dapat mengubahnya secara otomatis menjadi bentuj-bentuk baru yang dapat dibuat sesuai tujuan dan kehendak tertentu.

Jadi dapat dikatakan bahwa RAPID atau Randomized Pharmacophore Identification for Drug design merupakan suatu metode komputerisasi yang digunakan untuk tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru yang sesuai dengan kebutuhan.

REFERENCES

N. Hamzah, A. Najib, N.Thahir,dan  I. Misqawati.2015 Studi Farmakofor Reseptor COX-2 Sebagai Anti Inflamasi. Jurnal JF FIK UINAM Vol.2 No.3.

P.W. Finn., L.E. Kavraki., J.-C. Latombe., R. Motwani., C. Shelton., S. Venkatasubramanian., A. Yao. 1998.  RAPID: Randomized pharmacophore identification for drug design. Journal Of Computational Geometry. 10, 263-272.

Yang., P., Liu H.-C., Chen Y.-D., Yuan H.-L., Sun S.-L., Gao Y.-P., Yang P., Zhang L., Lu T., and Lu S. 2011. Combined Pharmacophore Modeling, Docking, and 3DQSAR Studies of PLK1 Inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 12, 8713-8739.

 Pertanyaan :

 1. Bagaimana  cara menentukan ikatan antara gugus dengan molekul obat?

 2. Bagaimana cara menentukan farmakofor suatu obat ?

 3. apa fungsi utama farmakofor ?

 4. Bagaimana cara untuk melihat konformasi aktif dari suatu molekul ?

 5. Apakah obat yang memiliki mekanisme kerja yang sama juga memiliki identitas   farmakor yang sama ?